CRISPR技术是个什么鬼?
     遗传学专家詹妮弗·道娜与同事共同发明了一种突破性的新技术”基因编辑技术“,被称为CRISPR-Cas9。该工具允许科学家们对DNA进行精确的编辑,这可能对遗传性疾病的治疗有帮助...但也可能会被用来创造所谓的“订制婴儿.
     几年前,我跟同事Emmanuelle Charpentier发明了一个可以编辑基因组的新技术。它叫做"CRISPR-Cas9"。CRISPR技术让科学家可以改变细胞里的DNA,从而让我们能够治愈基因疾病。
      你可能有兴趣想知道,CRISPR技术其实来自于一个基础的科学研究,它的主要目的是了解细菌如何与病毒感染进行对抗。细菌必须在它们的环境里对付病毒。我们可以这么想,病毒感染像是个定时炸弹,细菌在被消灭前,只有几分钟时间可以拆除炸弹。很多细菌在它们的细胞里有一种适应力免疫系统叫做"CRISPR",它可以使细菌侦测到病毒DNA并消灭它。
       CRISPR系统中,有一部分是一种叫Cas9的蛋白质,它能够以特殊的方式寻找出、剪断,最后削弱病毒DNA。我们的研究主要是想了解Cas9蛋白质的活动,我们意识到可以驾驭它的功能,把它当做一种基因工程技术——一种可以让科学家用难以置信的精准度来消除或插入特定DNA片段到细胞中——这项技术提供了一个前所未有的机会,让我们可以做到在过去根本无法完成的事情。
         CRISPR技术已经被应用于改变老鼠和猴子细胞里的DNA,还包括其他有机体。中国科学家最近发现,他们甚至可以利用CRISPR技术改变人类胚胎里的基因。费城的科学家证实,他们可以利用CRISPR技术从一个感染的人类细胞中移除HIV病毒(人类免疫缺陷病毒)。
         这个充满契机的基因组编辑技术,也引发了各种我们必须认真思考的道德争议。因为这种技术不仅可以运用在成人细胞上,也可以用在有机体的胚胎上,包含我们人类自己。所以,我和同事们呼吁,要针对这项技术展开一次全球对话,思考应该赋予这种技术的道德与社会责任。
        那么现在,我要告诉你们CRISPR技术是什么、它可以做什么、目前的发展状况、以及我为什么认为我们需要一个缜密的思路来运用这项技术。
        当病毒感染一个细胞,它们会插入自身的DNA。在一个细菌中,CRISPR系统可以把病毒的DNA拔掉,并且将其中一小段插入到染色体内——也就是细菌的DNA。而这些成簇的病毒DNA会被插入到一个名为CRISPR的位点。CRISPR意思是"规律成簇的间隔短回文重复"。
         很绕口——这回你们就知道为什么我们要使用CRISPR的缩写了。CRISPR是一种机制——它允许细胞随时纪录被感染到的病毒。而且重要的是,这些片段DNA会遗传到细胞的后代,所以细胞不只有一代会一直被保护不受病毒感染,好几代的细胞都会如此。这允许细胞持有受感染的纪录,就像我同事Blake Wiedenheft喜欢说的,CRISPR的基因座其实上就是细胞的一张基因疫苗接种卡。一旦这些片段DNA被插入到细菌染色体内,细胞就会复制出一小段叫RNA的分子,就是照片上的橘色的部分,它就是病毒DNA的复制品。RNA相当于DNA的化学表亲,能够与DNA上相同序列的分子产生反应。
        所以这些从CRISPR基因座转录的RNA片段,会与一种叫Cas9的蛋白质相结合,也就是照片上白色的部分,这个蛋白质综合体像是细胞的卫兵。它会搜寻细胞里所有的DNA,找到符合所结合的RNA序列的位点。当这些位置被找到后——就是你们看到的蓝色DNA分子,这个综合体会与DNA结合,并允许Cas9蛋白质像刀一样切断病毒DNA。这是一次非常精确的截断。所以我们可以把Cas9 RNA标记复合体想像成是一把DNA剪刀——它在DNA螺旋结构中,制造了一种"双股螺旋断裂"。最重要的是,这种复合体是可程式化的,在程式化后可以用来辨认特定的DNA序列,并且在DNA的特定位置制造一个断裂。
        我现在想要告诉大家,我们已经意识到这个技术,可以被利用于基因工程中,就在我提到过的断裂处使细胞内的DNA产生一个非常精准的变化。这个方式有点类似于我们使用文字处理软件在一个文档中修改错字一样。
        我们意识到CRISPR系统可以被用于基因组工程的原因是,细胞具有检测损坏的DNA,并修复它的能力。所以当一个植物或动物细胞在它的DNA中检测到双股螺旋断裂时,它可以修复这种断裂,把破裂的DNA尾端接合在一起,只在那个位置的序列产生微小的变化,或者,也可以借由在该位置处聚集新的DNA片段来修复断裂。所以如果我们有一种方式可以引导"双股螺旋断裂"精准地进入DNA,我们就可以刺激细胞来修复这些断裂,通过破坏或合并新的遗传信息。所以如果我们可以程式化CRISPR技术在DNA里制造断裂,例如,在囊性纤维化发生突变的位置处或附近制造断裂,我们就可以刺激细胞去修复那个突变。
       基因工程并不是什么新技术,它在1970年代就发展起来了。我们已经拥有DNA测序技术,DNA复制技术,甚至DNA修改技术。这些技术前程无量,但问题是它们要么效率不高,要么操作太复杂,所以大部分科学家们并不在实验室采用这项技术,或是应用于临床。而CRISPR的技术相对简单,所以使用它的机会已展露曙光。我们可以想像一下旧的基因工程技术就好比每次你要安装新的软件,就要把电脑升级一次一样。而CRISPR技术就像基因组的软件,利用这些RNA小片段,我们可以简单地编辑它。
        那么一旦双股螺旋断裂在DNA中发生,我们就可以诱导修复,由此有可能达到惊人的效果,比如,能够修正引起镰刀细胞贫血症,或引起亨廷顿氏病的突变。我认为CRISPR技术的第一项应用会在血液里发生,相对于坚硬组织而言,更能简单地在细胞内导入这项技术。
       目前,很多工作已经运用在人类疾病的动物模型中,例如,老鼠。这技术已经被用来实现非常精准的改变,使我们能够研究细胞DNA里的变化,不论是对一个组织或像这个案例中的,整个有机体。
       在这个案例中,借由在DNA里的小改变,CRISPR技术被用来扰乱关联这些老鼠黑色皮肤的基因。想像一下,这些白色的老鼠,与它们有色小同伴不同的原因,仅是由于在整个基因组中的一个小改变,除此之外,它们几乎一模一样。当我们对这些动物的基因做测序,我们发现了在基因里的变化就精准地发生在我们使用CRISPR技术的地方。
        更多的实验也正在其它动物身上进行中,被当做人类疾病的的试验模型,像是猴子。我们在此发现,我们可以使用这系统在特定组织中运用这项技术,例如,如何传送CRISPR工具到细胞中。我们也想进一步了解如何控制DNA在切断后的修复方式,也更想知道如何控制并限制任何一种偏离目标的状况,或者使用这技术时的副作用。
        我想我们会在十年内就看到它在临床上的应用,特别是在成人身上。我认为在这段期间,我们很可能会看到临床试验,甚至也有可能是获得批准的治疗方式,想想的确是件令人兴奋的事。另外,因为这项技术的兴起,也涌现了很多初创公司,致力于CRISPR技术的商业化,也有很多风险投资家开始为这些公司投资。
      但我们也必须要思考一件事,就是CRISPR技术能被用在强化性能上。想像一下我们可以尝试设计制造人类,像是拥有更强壮的骨骼,或降低心血管疾病的诱发机率,甚至拥有我们期待已久的特征,像是不同的眼睛颜色,或长得更高。“订制人”,你们也可以这么理解。目前为止,关于哪些类型的基因会有这些特征,相关的基因信息大部分仍是未知的。但了解CRISPR技术提供了我们一个可以改变现状的工具是很重要的,尤其是当我们获得了这些基因信息之后。
        这会引发一系列我们必须仔细考量的道德问题,这也是为什么我跟我的同事们想要呼吁全世界暂缓任何临床上有关CRISPR在人类胚胎上的应用,给我们一些时间,让我们认真思考各种不同的CRISPR应用。实际上,在1970年代,有一个类似这样暂缓的重要例子,当时科学家们聚集在一起,呼吁暂缓使用"分子克隆",直到那个技术可以安全地被小心测试并验证。
        虽然经过基因工程改造的人类还尚未出现,但这已经不仅仅是科幻小说了。动物及植物的基因改造正在进行中。这也使我们每一个人都面临一项重大责任,来认真思考这个科技突破可能会带来的未知后果和可预见的冲击。
 

 

2016第五届广州国际高端医疗及海外医疗展览会
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